此刻，蒋介石才完全醒悟到江西共产党根据地的革命潜力。1930年底，他发动了所谓五次“围剿”中的第一次“围剿”。他派遣10万军队去围攻苏区，但善于运用运动战术的毛和朱将军，是能够将他们击溃的。后来毛解释说：
我们贯彻执行了迅速集中和迅速分散的战术，以我主力各个击破敌军。我们诱敌深入苏区，集中优势兵力突然进攻孤立的国民党部队，取得主动地位，能够暂时包围他们，这样就把数量上占巨大优势的敌人所享有的总的战略优势扭转过来。
但是，毛后来也抱怨，由于共产党内部不和，致使在反攻中遭受了挫折。毛为庆贺粉碎第一次“围剿”，活捉敌前线指挥官(8) ，写了一首词：
万木霜天红烂漫，
天兵怒气冲霄汉。
雾满龙冈千嶂暗，
齐声唤，
前头捉了张辉瓒。
二十万军重入赣，
风烟滚滚来天半。
唤起工农千百万，
同心干，
不周山下红旗乱。
1931年1月，“二十八个布尔什维克”取得了党的领导权，随后苏区也建立了以项英为首的新的中央局。毛是中央局成员之一，但不能指挥它，他在江西的影响开始减弱。后来他叹惜道，1931年到1934年期间，他在中央没有一点声音。他的作用更多地局限在起草新婚姻法之类的民政事务上，1931年1月28日公布了由毛签署的新婚姻条例的决议(9) ：
“应确定婚姻以自由为原则，而废除一切封建的包办、强迫与买卖婚姻制度。
“但是女子刚从封建压迫之下解放出来，她们的身体许多受了很大的损害（如缠足）尚未恢复，她们的经济尚未能完全独立，所以关于离婚问题，应偏于保护女子，而把因离婚而起的义务和责任，多交给男子担负。
“小孩是新社会的主人，尤其在过去社会习惯上，不注意看护小孩，因此关于小孩的看护有特别的规定。
第一次“围剿”之后，仅用了4个月的喘息时间，蒋便在春天发动了他的第二次“围剿”，被派去捣毁苏区的军队翻了一番。但共产党仍然成功地运用了他们的老战术，毛写了另一首词，来纪念粉碎第二次“围剿”：
白云山头云欲立，
白云山下呼声急，
枯木朽株齐努力。
枪林逼，
飞将军自重霄入。
七百里驱十五日，
赣水苍茫闽山碧，
横扫千军如卷席。
有人泣，
为营步步嗟何及！
这次只用了一个月喘息时间，蒋就亲自率领30万大军—差不多是毛的军队的10倍，发起了第三次“围剿”。可是，蒋的“**”，快速占领苏区心脏的战术，却给共产党提供了充分发挥游击战术的条件。到10月份，蒋不得不撤退，后来毛引用一个敌军将领的评论，是“肥的拖瘦，瘦的拖死”。
在夏季的战斗期间，留驻上海的共产党中央委员会，由于蒋的破坏，已不再是安全的了，因而纷纷前往内地各地区。周恩来假扮一个留胡子的天主教神甫，首先到达了江西根据地的首都瑞金。他一旦到此，毛作为党的下级，就不可避免地变成一个只是在江西的赤色共和国的名义上的主席。
周是一个与毛有着完全不同特征的人。他比毛小5岁，出身于一个满清官吏家庭，他的优雅气度使得他在共产党同伴中显得十分突出，而且他也许还把他的谦谦君子意识传染给了他们。1920年至1921年间，他在法国组织了中国共产党小组，从那时起，他在外交和协调政治方面表现了卓越的才华。
此间对毛的行为和政策的批评越来越频繁。1931年9月1日，周在一份给根据地政府的训令中，反对毛有关战略、军队管理和土地改革的观点，毛被迫签署了一项土地法，而他本人关于对待富农的思想遭到驳斥。他曾经主张过的关于没收土地的激进理论，现在，由党的新领导推广到各地。
在自身的沉浮之中，毛还必须以铁石心肠去面对他的朋友和妻子所遭受的令人毛骨悚然的命运。除了早些时候他的妻子和妹妹被杀害，1931年的此刻，他又得知了蔡和森在香港被捕遇害的消息。蔡是他的同窗好友，党内最亲密的朋友，他曾多次住在蔡的家中，蔡被捕后，被港英当局引渡到广州，据传，在广州，反革命刽子手扯开他的四肢，把他钉在墙上，惨无人道地毒打致死，并剖开他的胸膛，把脏腑剁成碎片。
9月间，日本人展示了他们预谋征服中国的野心，用武力侵占了满洲，并强化了在华北已取得的各项特权。显然，只有进行全面抵抗，否则日本帝国主义的侵略，很快就会扩展到整个中国。
毛起草并签署了一封红军致国民党军的公开信，号召他们起义：“士兵弟兄们！你们必须另想出路呵！你们的出路是有的—这出路就是革命！你们手里现在有的是枪炮，你们首先把你们的反动长官杀掉，然后你们同当地的工人农民与一切劳苦群众联合起来，把国民党的鸟政府打倒。
毛强烈要求新的政治局讨论这些重大的民族政治问题。例如，1932年1月，日寇进攻上海之后，他主张建立联合政府，将所有愿意抗日的军队整编为一支统一的军队—这是一个受莫斯科影响的中国的政治局根本不能接受的政策。1932年4月，在毛的首倡下，江西政府对日宣战，但政治局再次未给予支持。
1931年11月初，为制定新的政治局路线，由“二十八个布尔什维克”主持，在瑞金召开了苏区党第一次代表大会，以迎接不久即将召开的中华苏维埃第一次全国代表大会。会议通过的决议激烈地攻击毛的政策，谴责江西根据地的共产党领导“缺乏明确的阶级路线和充分的群众工作”，非难他们未和其他根据地联合行动，并攻击毛的红四军的游击战术，还宣布他主持制定的1930年2 月7日《赣西南苏维埃土地法》中规定平均分配土地是向富农投降。
毛个人的错误是犯有狭隘的经验主义，独裁专断的机会主义，以及思想意识极为空虚。新的党的全国领导重申土地革命应由无产阶级领导。红军应占领城市，使用正规战，抛弃旧式的游击思想。
在几天后召开的中华苏维埃第一次全国代表大会上，除了新来的“二十八个布尔什维克”成员外，在根据地，莫斯科路线并未得到有力的支持。毛当选为中华苏维埃共和国临时中央政府中央执行委员会主席，并保住了红一方面军总政治委员的职位。因此，毛的许多支持者，像朱德、邓子恢、何叔衡等，也都当选了中央政府执行委员，主持政府和军队的各个部门，然而他的新对手却控制了党。
而且，据说是由于共产国际的支持，政治局施加了强大的压力，出席大会的代表们接受了“二十八个布尔什维克”提出的实质性建议中的绝大部分，其中包括根据地建设、土地法和红军的指挥，只有少数修改是适中地采纳了毛的观点。
1932年至1933年间的冬季，“二十八个布尔什维克”中的高级领袖博古和洛甫，从上海到达瑞金，一道来的还有共产国际的德国顾问奥托·布劳恩，他的中国名字叫李德。从此，毛在数量上也不占优势了。
第四次“围剿”之前，1932年至1933年间的冬季，红军抢先发起进攻。