不久，邓艾迁升兖州刺史，加振威将军。他看到有些地方官不重视农业生产，专事交游请托，作风浮华不实，又上书建议说：“一个国家最当务之急不外有二，一是农业，一是战备。国家富裕了，军备才能强盛，才能战无不胜。而农业，是取得胜利的根本。孔子说过：‘粮食丰足，兵力才能丰足。’粮食的重要性实在兵力之上。如果朝廷不设奖鼓励，那么下面百姓则不会用劲地去积储财富。今应设立奖赏，鼓励人们广积粮食，这样，就使得游说奔波及华而不实的风尚得以杜绝。”
正元元年（254年），高贵乡公曹髦即位。这时，司马氏代魏的局面明朗化了。司马氏世袭中外要职，集军政大权于一己，擅行废立，屠戮政敌，党附曹魏皇室的将领遂先后举兵反抗。同年，司马师诛杀夏侯玄后，镇东将军毌丘俭、扬州刺史文钦恐受株连，蓄谋举兵。
正元二年（255年）正月，他们假称受郭太后诏书，在寿春（今安徽寿县）起兵，传檄州郡，讨伐司马师。邓艾杀使者，兼程进军，抢先奔赴乐嘉城（今河南商水境），建造浮桥，这样司马师到达后，才得以占据乐嘉。文钦因落在大军后面而战败于城下。邓艾追击文钦至丘头，文钦逃奔吴国，降于吴丞相孙峻。
孙峻等魏国内乱之机率军号称十万，想要渡江。魏镇东将军诸葛诞派邓艾据守肥阳。邓艾认为肥阳离敌太远，非要害之地，便转移到附亭驻扎，并派泰山太守诸葛绪等在黎浆拒敌作战，击退了吴军。
同年，朝廷任命邓艾为长水校尉。并因为他打败文钦等一系列战功，进封为方城乡侯，代行安西将军职务。
同年七月，蜀汉卫将军姜维乘大将军司马师病亡，督车骑将军夏侯霸、征西大将军张翼等数万人攻魏。八月，到达枹罕（今甘肃临夏东北），遂向狄道（今甘肃临洮）进军。征西将军陈泰命雍州刺史王经率所部进驻狄道，待他率主力自陈仓（今陕西宝鸡东）到达后，再钳击蜀军。王经不俟陈泰军至即擅击蜀军，先后败于故关（今甘肃临洮北）、洮西，大部伤亡或逃亡，残部万人还保狄道。姜维乘胜围狄道城。
壮士解腕
大将军司马昭命邓艾出任安西将军，与陈泰并力抗击蜀军，并遣太尉司马孚为后援。此时邓艾等人认为“王经的精兵在西边战败，贼军士气很旺盛，乘胜的军队不可抵挡，而将军带领乌合之众，跟在战败的军队后面，将士们丧失了斗志，陇右动荡不安。古人有这样的话：‘蝮蛇咬了手，壮士就砍掉自己的手腕．’孙子兵法说：‘车队有时不去进攻，地方有时不用把守。’这是在小的方面有损失而在大的方面得到保全的缘故。现在陇右的灾难，比毒蛇还要过分，狄道这地方，不只是不能把守的问题。姜维的军队，这是我们应该避开的锋芒。不如分割险要防守，观察敌人的破绽，等待敌人疲惫，然后再进军救援，这才是获胜的计策。”
陈泰却说：“兵书说‘修治大盾牌和攻城的战车，要三个月才能完成，筑起土山要三个月以后才能完工’。这确实不是轻兵深入，凭姜维的诡计所能仓猝办到的。姜维孤军深入，粮食供应不上，这是我们迅速进军打败敌人的时机，所谓迅雷不及掩耳，是必然的形势。”
最后陈泰拒绝了邓艾放弃狄道、以稳求进的建议，三路魏军合在一起，准备解围狄道。姜维督军沿山进攻，被魏军击退。陈泰扬言截断蜀军退路，蜀军震恐，遂于九月二十五日撤军退走钟堤（今甘肃临洮南），狄道之围遂解。
于是，朝廷任命邓艾为安西将军，假节，兼任护东羌校尉。此时，魏军多数人认为姜维已经力竭，不可能再出兵北向。邓艾却不这样认为。他指出：“洮西的失败，可谓不小，军心溃败，仓库空虚，老百姓流离失所，几乎一败涂地。现在来看，敌人有乘胜追击的势头。而我方虚弱不堪，这是第一原因。敌人上下官兵级级相通，兵器锐利。而我方将领换了，士兵大多是新补充的，武装器械也都陈旧，这是第二个原因。敌人乘船行进，而我们靠步行，敌逸我劳，这是第三个原因。狄道、陇西、南安、祁山，各自都需要守备的兵力，他们专心进攻一城，而我方则一分为四。这是第四个原因。从南安、陇西，要征用羌人的粮食，如果向祁山进军，麦浪千里，很容易搞到粮食，这是第五个原因。敌人也有狡诈的计谋，他们一定会来进攻的。”分析了以上情况后，他断言姜维还会伺机进犯，加紧备战。
甘露元年（256年）六月，蜀汉大将军姜维与镇西将军胡济约定在上邦（今甘肃天水）会合。七月，姜维率先出兵祁山（今甘肃东南部山地），闻邓艾有备，乃改从董亭（今甘肃武山南）攻南安（今甘肃陇西东南）。邓艾则率军抢占武城山（今甘肃武山西南）据险拒守，与之相持。姜维见地利已失，强攻不克，乃于当夜渡渭水东进，沿山路进取上邽。两军战于段谷（今甘肃天水西南）。胡济失期未至。邓艾大败蜀军，蜀军士卒溃散，死伤甚众。姜维败归，自请贬为后将军。此战，邓艾战前料敌准确，战中因机制变，始终掌握着战役主动权，为后世防御作战留下了宝贵经验。同年，曹髦下诏褒奖邓艾，命邓艾为镇西将军、都督陇右诸军事，进封邓侯。分五百户封子邓忠为亭侯。
屡战姜维
甘露二年（257年）五月，魏将诸葛诞联合东吴在淮南起兵反司马昭。司马昭调关中兵力东下讨伐诸葛诞。蜀大将姜维乘机攻魏秦川（渭水流域）。十二月，姜维率兵数万出骆谷（今陕西周至西南），到达沈岭（今陕西周至南）。当时，魏在长城（今陕西周至南）积存大量军粮，且防守薄弱。邓艾（时为安西将军）和征西将军司马望恐姜维袭夺长城，立即合军据守。姜维军进至芒水，依山为营。邓艾、司马望率军近水筑寨。蜀军多次挑战，邓艾、司马望坚守不出，两军长期对峙。次年三、四月间，姜维闻诸葛诞败亡，只得引军而还。邓艾因功升任征西将军，前后共增食邑六千六百户。
景元三年（262年）十月，蜀汉大将军姜维起兵再度攻魏，攻入洮阳境。邓艾率兵迎战。邓艾分析，姜维悬师远征，战线长，给养困难，难以持久。于是，抢占有利地势，在洮阳以东的侯和（今卓尼东北）设阵，以逸待劳，阻击蜀军，双方激战后，魏军发起反击，蜀军败逃，姜维退往沓中（今甘肃舟曲西北）。
同年，总揽朝政的大将军司马昭制定先灭蜀再顺江灭吴的战略，任命司隶校尉钟会为镇西将军前往关中整军备战。
景元四年（263年）八月，魏军兵分三路伐蜀：征西将军邓艾率兵三万余人，由狄道（今甘肃临洮）进军，以牵制蜀大将军姜维驻守沓中（今甘肃舟曲西北）的主力；雍州刺史诸葛绪率三万余人，进攻武都（今甘肃成县西北），以切断姜维退路；钟会率主力十余万人，欲乘虚取汉中，然后直趋成都。以廷尉卫瓘为镇西军司马，持节监邓艾、钟会军事。由大将军司马昭统一调度指挥。
蜀军派右车骑将军廖化率军往沓中增援姜维；左车骑将军张翼等前往阳安关口拒守。令汉中诸将放弃汉中外围据点，收缩兵力退保汉城（今陕西勉县东）、乐城。由于蜀军未对咽喉险道斜谷、骆谷、子午谷严加防守，被魏魏兴太守刘钦占领。钟会遂几路并进，直入汉中，留二万人围汉、乐二城，自率主力直下阳安关口，斩蜀将傅佥，收降蒋舒，继克关城（今陕西阳平关），长驱南下。
偷渡阴平
邓艾命天水太守王颀直攻姜维营地，命令陇西太守牵弘等人邀击姜维的前部，而命令金城太守杨欣进击甘松。姜维闻钟会等部已入汉中，知汉中难保，急摆脱邓艾，退往阴平。杨欣等人追击，直到疆川口，双方大战，姜维败退，为抢先占桥头（阴平东南）的诸葛绪所阻。姜维从孔函谷佯作向北欲绕道而东，作出出兵攻击诸葛绪后部的样子，诱使诸葛绪离开桥头三十里向北堵击时，姜维乘机迅速通过桥头，与廖化、张翼等合兵，据守剑阁。诸葛绪赶去阻截，差了一天，没有赶上。
邓艾进至阴平，欲与诸葛绪合兵南下。诸葛绪不从，领军东向靠拢钟会。钟会欲专军权，诬告诸葛绪畏敌不前，将其押回治罪，随即统领大军南下，被姜维阻于剑阁。剑阁素有“一夫当关，万夫莫开”之称，姜维凭险据守，钟会攻剑阁不下，无计可施。时魏军因军粮不继，钟会准备退兵。