至此，朝政大权被贾皇后掌控，她的亲戚党羽，如其族兄贾模、内侄贾谧、堂舅郭彰这些亲党，多被委以重任。贾皇后还起用当时名士张华为司空，世族裴頠为尚书仆射，裴楷为中书令，王戎为司徒。
第二阶段
八王之乱的第二阶段是从元康九年（299年）开始到光熙元年（306年）结束。
这个阶段动乱规模比第一阶段更大，参与的宗室王更多，战争更加惨烈。贾南风掌权八年，社会比较平静。但她没有儿子，为了将来能当太后，又开始闹事。当时的太子司马遹乃才人谢玖所生，且与贾南风一向不和。元康九年（299年），贾南风欲除太子。她找人用酒把太子灌醉，然后让太子照抄一篇事先写好要晋惠帝退位的文章。太子由于太醉，有一大半未抄完。贾皇后又亲自模拟其笔迹补完，呈送给惠帝。晋惠帝看了太子手书，要处死太子。贾皇后要惠帝马上执行，但因张华劝阻，一直争论到傍晚仍未决定。贾皇后怕拖延下去对自己不利，于是先让晋惠帝下诏废除司马遹的太子地位，囚禁于洛阳郊外金墉城。
赵王司马伦当时是太子太傅，常讨好贾南风，一向为贾南风所信任，掌握了守卫皇宫的禁军。太子被废时司马伦与孙秀等人密谋要推翻贾皇后党羽。但孙秀害怕废太子司马遹聪明过人，若复位，将亲近贤人，孙秀等人必不受重用。孙秀更指出司马伦向来被认为是贾皇后一党，即使救了太子，太子也不会嘉赏他们，救太子是自取其祸。于是司马伦、孙秀等人决定先等一等，让贾南风先杀了太子再动手为太子报仇。
司马伦、孙秀劝贾南风一党尽早杀了太子，以断绝大家要复位太子的希望。不久，太子在金墉城被杀。司马伦、孙秀等人伪造晋惠帝的诏书，以杀太子的罪名，发兵收捕贾皇后及其党羽，废贾皇后为庶人，囚禁在建始殿。张华、裴頠等人当时被杀，很多官员都被罢免。贾南风后来被送到金墉城，司马伦又以伪诏书让贾南风喝下金屑酒而死。
事后司马伦伪造诏书自封相国，孙秀等人都被封大郡，握有兵权。司马伦一党掌握了朝政大权。永康二年（301年）正月，赵王司马伦废惠帝自立为帝，晋惠帝被软禁于金墉城。
司马伦一党道德低下，缺乏治国能力，党羽之间勾心斗角，在政治上并无建树，因此司马伦称帝，人心不稳，随即引发了三王起义。在许昌的齐王司马冏，联合长安的河间王司马颙、邺城的成都王司马颖乘机起兵讨伐司马伦。司马伦与孙秀兴兵反击，战败，死者近10万人。司马伦后来被囚禁于金墉城，也被赐金屑酒而死。至此，司马伦一党被消灭。
永康二年（301年）四月，司马冏在杀了司马伦后，迎接司马衷复位，改元永宁。司马冏担任大司马一职，主理朝政。司马颙、司马颖二王被封高爵，拥兵自重。但司马冏没有好好利用其兴复皇位之功的大名，独揽政权后不可一世，没有臣下之礼，俨然自己就是个皇帝，而且沉迷女色，政事荒废，结果又给其他有野心争权的藩王有了讨伐的借口。
当时翊军校尉李含携私到长安，矫称受密诏劝河间王司马颙除掉当朝的司马冏。太安元年（302年）底，司马颙经一番利害考量后答应，上表陈述司马冏的罪状，兴兵讨伐首都洛阳，声称当时驻军在洛阳的长沙王司马乂为内应。司马冏得知消息，派遣其将董艾攻袭司马乂。司马乂连同其党羽百多人，乘车奔袭皇宫，以奉天子的名义攻打司马冏。司马冏战败被杀，其子被囚禁于金墉城。于是，司马冏的两千名党与都被夷灭了三族，司马乂独揽大权。
司马颙见朝政被司马乂独揽，心怀不满，于是多次派人刺杀司马乂，却都没有成功。太安二年（303年），司马颙令部将张方领兵7万与司马颖20多万大军起兵讨伐洛阳。晋惠帝下诏令司马乂为大都督，兴兵迎击。双方连续作战几个月，司马乂曾攻破司马颙、司马颖军，斩杀数万人。终因战事太久，司马乂军粮食缺乏，但将士们愿意效死，固守洛阳。司马颙的部将张方认为难以取胜，建议要班师回长安。
永兴元年（304年）初，在朝廷内任职司空的东海王司马越乘司马乂军疲惫，勾结一些禁军将领，夜里捕获司马乂，将其交给了河间王司马颙的部将，结果司马乂被火烤而死。
司马颖在朝野向来有威望，而且军事实力强，入洛阳后被增封二十郡，拜丞相。河间王司马颙也官升太宰，东海王司马越为尚书令。司马颙上表认为司马颖应该成为皇位继承人，过后废除皇太子司马覃，以司马颖为皇太弟，丞相位置不变。
东海王司马越对成都王司马颖的专政非常不满，就云集10多万士兵带着晋惠帝进攻邺城讨伐司马颖。东安王司马繇劝司马颖投降。司马颖不听，派奋武将军石超率5万军队拒战，在荡阴击败司马越，并俘虏了晋惠帝。石超把晋惠帝送到邺城。司马颖改年号为建武，杀死司马繇。
司马越在兵败时先逃到下邳，当时的徐州都督、东平王司马楙不接纳他，司马越就逃回其封地东海（山东郯城北）。司马颖以同是宗室兄弟的名义，下令宽恕司马越，要招他回朝。司马越不应命。
司马越败后，其亲弟并州刺史东瀛公司马腾及王浚，杀死司马颖所置的幽州刺史和演。于是司马颖出兵讨伐司马腾。司马腾与王浚结合异族乌丸、羯朱等势力共同攻击司马颖。司马颖派遣新选的幽州刺史王斌及石超、李毅等人抵抗司马腾等人，被羯朱打败。
失败的消息传到邺城后，人心惶惶，官僚士兵相续逃跑。司马颖甚是恐慌，与几十个将军连同晋惠帝连夜逃到洛阳。羯朱的军队一路追赶司马颖等人到朝歌，不及而还。
洛阳由司马颙的部将张方控制，张方又挟持晋惠帝。司马颖到长安，司马颙废除司马颖的皇太弟之位，要司马颖离开回封地。司马颙自行选置百官，改秦州为定州。
司马颙又让晋惠帝下诏，要立远在东海的司马越为太傅，要司马越回朝与太宰司马颙共同辅政。但司马越不受。
永兴二年（305年），司马颙挟持晋惠帝，发诏要罢免司马越等人。司马越就打出“张方劫迁车驾，天下怨愤，欲奉迎大驾，还复旧都洛阳”的名义起兵。
司马越又派人游说司马颙，只要司马颙送帝还都，就与司马颙分陕而居。司马颙欲从之，但张方不同意。张方作出建议称其本身还拥有士兵十余万众，可以亲自送晋惠帝回洛阳宫中，以堵司马越之口。然后让司马颖回邺城掌权，司马颙可留守关中，而后张方出兵北伐博陵。这样一来，局势就比较稳定，天下再也没有帮助司马越者。司马颙不赞同张方的建议，命豫州刺史刘乔为镇东大将军，派遣司马颖率领楼褒、王阐等，据河桥以抗拒司马越。